Los efectos del estrés en el cerebro

Un equipo de investigación estudia la relación entre el estrés y los trastornos de memoria en el hipocampo, empleando modelos de ratones. Estos estudios podrían aportar herramientas para diseñar en un futuro terapias para prevenir enfermedades neurodegenerativas.

Por Ana Sagastume

Una tabla circular y dieciséis agujeros. El ratón, ubicado en el medio, explora hasta que, finalmente, encuentra la caja en uno de los hoyos. Ese es un lugar oscuro y, por tanto, seguro para él: allí permanece. El proceso se repite cuatro veces al día, hasta que, en la séptima jornada el ratón se dirige, sin titubeos, hacia el sitio en el que se siente resguardado. Sucede que en el día 7 ya es capaz de recordar y ubicarse espacialmente: ha aprendido. Esto, en condiciones normales. Sin embargo, un ratón estresado no es capaz de hallar el refugio tan fácilmente.

María Laura Palumbo estudia desde los inicios de su carrera una parte del cerebro relacionada con la memoria y el aprendizaje, empleando modelos de ratones. Una pequeña medalla que pende de una fina cadena delata su elección de vida y, al mismo tiempo, resulta un guiño sólo para entendidos: un caballito de mar, también llamado hipocampo, cuya forma es muy similar a la parte del cerebro a la que Palumbo emplea la mayor parte de sus esfuerzos intelectuales. De ahí que fue bautizado con el mismo nombre. “Nosotros estudiamos los efectos del estrés crónico sobre el hipocampo, parte del cerebro que está relacionada con la memoria y el aprendizaje, la ubicación espacial y la neurogénesis”, introduce la doctora en Ciencias Biológicas Palumbo.

Palumbo viaja diariamente de Chivilcoy a  Junín. Está a cargo del Laboratorio de Neuroinmunología Cognitiva, en el CIBA.

En la UNNOBA, dentro del Centro de Investigaciones Básicas y Aplicadas (CIBA), Palumbo dirige un equipo de investigación interdisciplinar dentro de un área que se denomina Psiconeuroinmunología. “Es un área que vincula la parte psicológica, neurológica e inmunológica. Hasta no hace mucho tiempo, se pensaba que el sistema nervioso e inmunológico eran independientes. Ahora se sabe que están íntimamente relacionados, ya que hay muchas moléculas que comparten. En los humanos, también interviene la parte psicológica, la cual se vincula con el sistema inmune y el nervioso”, explica.

El ratón estresado tarda más en aprender dónde se encuentra la caja-refugio.

En la actualidad, Palumbo viaja diariamente desde Chivilcoy a Junín, pero los inicios de su carrera la sitúan en el Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos (CEFYBO) de la UBA y del CONICET, Buenos Aires, lugar donde realizó su tesis de licenciatura, de doctorado en Ciencias Biológicas (UBA), posdoctorado y entró a carrera de investigador del CONICET. Ya en ese momento, los roedores eran sus aliados en los descubrimientos, aunque el simpático pececito de mar sea el símbolo elegido por ella y sus pares para expresar su identidad dentro del campo de la ciencia. De hecho, este obsequio se lo realizó su directora, la doctora Ana María Genaro, una vez que logró el Doctorado. “Nosotros observamos en aquel momento que los ratones sometidos a estrés crónico moderado manifestaban un déficit cognitivo, es decir, un déficit de aprendizaje y memoria.”.

En la práctica científica la experimentación con animales se emplea en el campo de la salud (a partir de protocolos rigurosos de bióetica), precediendo a los ensayos clínicos en seres humanos. En rigor, lo que Palumbo estudiaba en el CEFYBO, y ahora en el CIBA de la UNNOBA, continuando en colaboración con el grupo dirigido por la doctora Genaro del BIOMED-UCA-CONICET, eran algunas respuestas sobre el déficit de memoria que, en seres humanos, se manifiesta, principalmente, a través de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer.

Además de la tabla circular con dieciséis agujeros, Palumbo y el resto de los integrantes del equipo, dirigidos por la doctora Genaro “pusieron a punto” otras pruebas de comportamiento en ratones que desde hace tiempo se emplean para investigar. Una de ellas se denomina Prueba de campo abierto, en la que los ratones normales y sometidos a estrés exploraban durante diez minutos una caja cuadrada, dividida en cuadrantes. Pasada una hora se los volvía a someter a la prueba y, luego, a las 24 horas. “Como la caja está dividida en cuadrantes, uno puede contar la cantidad de líneas que va cruzando el ratón. Al volver a exponer a la prueba a la hora y a las 24 horas, el ratón-control (normal) explora menos. Los estresados, en cambio, no podían recordar que allí habían estado, entonces seguían explorando, como si no reconocieran el lugar”, describe.

Para provocar estrés en el grupo de ratones, Palumbo y los integrantes del equipo emplearon lo que se denomina “estresores de intensidad moderada”, los cuales se diferencian de estresores más intensos. La directora del Laboratorio de Neuroinmunología Cognitiva de la UNNOBA ejemplifica el modelo de estrés crónico moderado: “Los ratones tienen un ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad, entonces uno de los estresores es dejarlos 24 horas con iluminación constante. O bien, como ellos son animales sociales, se coloca un solo ratón por jaula. Además, se les saca durante un breve tiempo la comida y el agua, o se les inclina la jaula. Todo esto durante seis semanas y de manera alternada para que no puedan predecir el estresor y no se acostumbren”.

De izquierda a derecha: María Micaela Castro, María Laura Palumbo, Alejandro David Moroni. Castro y Moroni integran el equipo que dirige Palumbo.

Concretamente, los hallazgos determinaron que los ratones sometidos a estrés crónico, no solo presentaban déficit cognitivo o problemas de memoria, sino que mostraban una menor neurogénesis en el hipocampo. “La neurogénesis se da en una zona del hipocampo donde proliferan las neuronas. Hace algunas décadas se creía que el cerebro llegaba a adulto con una determinada cantidad de neuronas, y si las neuronas se morían, no volvían a crecer nuevas. Que haya neurogénesis implica que proliferan nuevas células que serán neuronas y se van a insertar en distintos circuitos cerebrales. Esto cumple un papel en el aprendizaje”, explica Palumbo. De esta manera, como los ratones sometidos a estrés crónico mostraron una menor neurogénesis, esto podría explicar los problemas en el aprendizaje y memoria observados.

La investigadora del CONICET comenta que, en humanos, la neurogénesis se estimula “a través del ejercicio físico, manteniendo el cerebro activo, leyendo, o realizando algún tipo de actividad cognitiva que implique un desafío intelectual”. La relación entre actividad física y neurogénesis fue probada previamente por otros autores en ratones: “Hay estudios donde expusieron a ratones a ejercicio físico y a otros que no (grupo de control). El resultado fue que los que realizaban actividad física continuada tenían más neurogénesis”.

Foto: Facundo Grecco

Otro componente que estudia en el CIBA son las citoquinas, que “heredó” de su familia científica de origen, del grupo de investigación dirigido por la doctora Genaro. “Antes se pensaba que las citoquinas eran moléculas propias del sistema inmune pero hoy sabemos que también se encuentran en el sistema nervioso central. En el modelo de estrés crónico estudiamos las citoquinas en el hipocampo y en ganglios del sistema inmune periférico, y encontramos que había una correlación en los niveles de estas citoquinas con el déficit cognitivo. Específicamente, en el hipocampo había una disminución de interferón-gamma y aumento de interleuquina-4 (dos citoquinas), y lo mismo observamos en ganglios.”, recuerda.

El equipo fue exitoso en su hipótesis: ellos consideraron probable que regulando las citoquinas se pudieran revertir los efectos del estrés. Y pudieron comprobarlo. Concretamente, aplicando un fármaco que se emplea en la esclerósis múltiple (pero en otras dosis) pudieron revertir el balance de citoquinas. “Como el fármaco que empleamos es un inmunomodulador, nosotros pensábamos que modulando el sistema inmune podíamos provocar cambios en el sistema nervioso central, ya que ambos sistemas se comunican. Y no nos equivocamos: pudimos revertir los efectos del estrés crónico en ratones. Esa fue parte de mi tesis de Doctorado”, recuerda.

Palumbo es doctora de la UBA en el área de Ciencias Biológicas.

En la actualidad, el equipo que dirige Palumbo está abocado a estudiar algunos componentes muy específicos de las células del hipocampo. Entre ellas, el receptor CD44, un componente de la célula que tiene por función “unirse” a la matriz extracelular. Esa matriz, que hace de “sostén” a las células, tiene como principal componente al ácido hialurónico. La investigadora defiende la originalidad de su perspectiva: “La mayoría de los trabajos del sistema nervioso están abocados a las neuronas y células de la glía, pocos son los trabajos que estudian la matriz extracelular en el cerebro. Por eso estudiamos al receptor CD44 y los niveles de ácido hialurónico de esa matriz, siempre teniendo en cuenta los efectos del estrés crónico. Queremos evaluar en ratones si el estrés provoca alguna alteración en los componentes de la matriz extracelular, del receptor CD44 o en proteínas implicadas en la modulación de este sistema”. Este estudio lo está llevando a cabo en colaboración con la doctora Laura Alaniz del CIBA-UNNOBA.

Además de estudiar el receptor CD44, el equipo que dirige Palumbo está estudiando el rol que cumplen unas enzimas encargadas de sintetizar y degradar el ácido hialurónico que se encuentran en la matriz extracelular del tejido nervioso en el hipocampo. “Hasta ahora encontramos algunas diferencias. Si pudiéramos comprobar que existen alteraciones entre las células del tejido nervioso con la matriz extracelular en condiciones de estrés, sería otra manera de abordar el déficit cognitivo. Estos estudios podrían aportar herramientas para diseñar en un futuro terapias para prevenir enfermedades neurodegenerativas”.

El equipo que dirige Palumbo está integrado por el Alejandro David Moroni (Lic. en Genética de la UNNOBA y becario doctoral del CONICET), María Micaela Castro (Lic. en Genética de la UNNOBA y becaria doctoral de la UNNOBA) y Rocío Alejandra Fernándes (tesinista de la Licenciatura en Genética de la UNNOBA).

Edición de imagen e ilustraciones: Laura Caturla

 

CIBA-2017. De izquierda a derecha: las investigadoras Carolina Cristina, Ma. Laura Palumbo, Laura Alaniz y Virgina Pasquinelli. Foto: Facundo Grecco.