Cannabis y corazón
Por Ana Sagastume
Los comienzos no fueron fáciles. Debieron afrontar los prejuicios de una comunidad que, paradójicamente, se había representado a sí misma en la historia luchando contra la superstición y las falsas creencias, por medio de la razón y procedimientos objetivos. “Nuestros propios colegas nos decían: ‘¿Vas a estudiar esto? ¿Para qué? ¡Si no se puede, ni es viable!’ Bueno, sorteando todos esos obstáculos y a fuerza de insistencia, lo pudimos hacer”, recuerda la doctora Paola Ferrero, investigadora y docente de la UNNOBA.
Con la sanción de la ley que habilitaba el uso medicinal de cannabis, en 2017, el camino se fue allanando. Sin embargo, Ferrero recuerda que el contexto aún “no era del todo favorable” porque recién salía la Ley y era “difícil conseguir la cepa (de cannabis) para realizar los ensayos”. La estudiante y becaria Ivana Gómez (Centro de Investigaciones Cardiovasculares, CIN, UNLP) reflexiona acerca de las motivaciones de esas resistencias iniciales: “En Occidente siempre se ha asociado a la marihuana por sus usos recreativos como droga, aun cuando aparece descripta en la primera farmacopea china. Entonces, nos hemos encontrado con una barrera social muy grande, incluso entre nuestros propios colegas”. Por esa asociación (droga recreativa-cannabis) que, según Ivana, sesga el pensamiento, “uno ha tenido que hablar más largo y difícil para que lo tomen en serio”.
Aunque todavía quedan muros por franquear, tres años después ellas fueron testigos de una transformación significativa de las circunstancias. “La sociedad ahora pide que se haga investigación y los propios colegas también ven al tema de otra forma”, plantea Ivana. El reconocimiento internacional ha sido, en parte, responsable de esas nuevas puertas que se les abrieron, con la reciente publicación de un artículo científico en Biology Open. Esta publicación fue posible gracias al financiamiento de dos universidades públicas y a la labor de sus investigadores: la UNNOBA (a través del Departamento de Ciencias Básicas y Experimentales) y la UNLP (CIN, Facultad de Ciencias Médicas). “Nuestro paper fue un importante punto de partida porque fue el primero, a nivel nacional, estudiando efectos cardíacos”, destaca Ferrero. “Después de tanto escepticismo, esto nos permitió visibilizar el tema y comenzar a discutirlo dentro de la comunidad científica. Fue una caricia, luego de tantas trabas”, resume Ivana.
El artículo informa los hallazgos de una investigación en la que el equipo empleó como modelo a la “mosca de la fruta” (Drosophila melanogaster). Ferrero rememora: “Hace años atrás, Marcelo Morante (médico pionero en Argentina en aplicación de cannabis para fines terapéuticos) estaba buscando equipos que puedan investigar cannabis y nosotros teníamos desarrollado el modelo de moscas fumadoras. En ese momento estudiábamos los efectos del tabaco en el corazón. Nosotros nos dimos cuenta de que nuestro modelo era ideal para explorar la vía inhalatoria del uso del cannabis, porque en el ratón es más difícil logísticamente”. Ivana añade: “Es difícil estudiar al ratón a través de la vía inhalatoria, porque es complicado que el animal tenga el impulso voluntario de inhalar. En cambio, la mosca respira a través de la piel y con un sistema de tráqueas. Si vos la ponés en contacto con vapor de cannabis ella sí o sí lo va a absorber”.
Otra de las ventajas de emplear la mosca como modelo experimental es que puede absorber los compuestos de forma casi inmediata. “Su cuerpo está formado por poca cantidad de células, entonces se distribuye rápidamente porque la distancia entre la piel (o cutícula) y su sistema sanguíneo es muy corta”, comenta Ferrero, quien dictó la materia Farmacogenética, correspondiente a la Licenciatura en Genética de la UNNOBA. Adicionalmente, es más barata y se reproduce fácilmente. “Su corazón funciona de manera similar al humano, por eso es un modelo ideal”, enfatiza.
Para lograr los resultados publicados, el equipo realizó múltiples experimentos en los que exponían a las moscas de la fruta a vapor de cannabis, a través de un vaporizador al que se le colocaban las flores de marihuana picadas. En este punto, Ivana considera que es necesario realizar una aclaración: “Fumar un cigarrillo de marihuana y vaporizar son dos cosas distintas: fumando vos estás aspirando toda una serie de sustancias dañinas. O sea que por un lado querés que a la persona se le vayan los dolores, pero al aspirar esas sustancias tóxicas, puede existir riesgo de que se le genere cáncer de pulmón. En cambio, con la vaporización se inhala el compuesto, pero sin los efectos nocivos”.
En la actualidad, el cannabis medicinal se emplea mayormente para tratar episodios agudos, es decir, aquellos que surgen rápidamente y son acotados en el tiempo. Por ejemplo, una convulsión. Lo que el equipo de investigación intentó indagar es en los efectos en el corazón respecto del uso crónico del cannabis. El grupo que dirige Ferrero descubrió que, al principio, en las moscas se generaban arritmias. “Esto claramente puede ser interpretado como un efecto adverso al cannabis”, sostiene. Si, en cambio, el tratamiento se sostenía en el tiempo (tratamiento prolongado), las moscas mejoraban sus funciones cardíacas. “Quizás existen mecanismos compensatorios dentro del corazón que permiten transitar ese período negativo, como una adaptación del corazón a algo nuevo”, afirma Ferrero. “Suele pasar con otros medicamentos en que los pacientes comienzan con una dosis mínima hasta encontrar la dosis adecuada que presenta un buen balance entre producir efectos beneficiosos y tener la menor cantidad de efectos adversos posibles. Es lo que se llama ‘ventana terapéutica’”, ilustra Ferrero.
Si bien el paso siguiente es realizar ensayos en mamíferos (ratones) y humanos (clínicos), la investigación permite conjeturar que quienes tengan afecciones cardíacas previas no serían buenos candidatos para consumir cannabinoides. Inversamente, en un corazón sano y con un tratamiento prolongado se podrían mejorar las funciones cardíacas. Ivana advierte: “Nosotros observamos que, a largo plazo, el corazón de mosca expuesta a cannabis se contrae con más fuerza, aumenta la contractibilidad y puede responder al estrés de mejor forma. Pero no nos tenemos que olvidar que previamente a eso se produce un aumento temporal de las arritmias. Entonces, una recomendación en pacientes sería estudiar el corazón antes y durante del tratamiento, para sumar a su seguridad y eficacia”.
Otro de los descubrimientos significativos es que no hallaron en la mosca receptores de cannabinoides conocidos en el humano (como CB1 y CB2). Entonces, ¿por qué se advierte ese efecto en la mosca por la inhalación de cannabis? ¿Tendrá otros receptores, hasta ahora desconocidos? Ese es uno de los puntos sobre los que está investigando el equipo en la actualidad. “La mosca presenta otro buen atributo: si logramos conocer el mecanismo por el cual los cannabinoides producen ese efecto en el corazón de la mosca y éste está mediado por receptores que todavía no se estudiaron en el humano, toda esa información va a servir para que otros equipos de investigación los estudien en personas”, señala Ferrero. Según explica la investigadora de Conicet y profesora de la UNNOBA, el modo de trabajo científico se realiza a partir de “bloques”: “Cada uno trabaja desde un modelo o situación particular, se van juntando bloques y así se va completando el conocimiento”.
En definitiva, conocer los receptores que actúan podría explicar por qué se producen las arritmias al inicio y se incrementa la contractibilidad cardíaca en un tratamiento prologado. “Nosotros conocemos el final de la película, es decir, saber los efectos del uso del cannabis en un tratamiento prolongado. Pero si hallamos los receptores podríamos entender el inicio y desarrollo”, intenta ilustrar Ferrero.
Moscas parkinsonianas y epilépticas
El modelo de mosca permite, al mismo tiempo, reproducir enfermedades humanas en esos insectos para así poder estudiarlas. “Están las moscas parkinsonianas, las epilépticas, las diabéticas, las obesas, las que tienen Alzheimer. Dado que esas enfermedades son producto de algunos genes modificados o mutados, si uno los aplica en la mosca, puede reproducir el fenotipo. Por eso la mosca parkinsoniana tiene trastornos en el movimiento y otras alteraciones que se comparan con el humano”, caracteriza Ferrero.
Entre toda la gama de enfermedades capaces de ser reproducidas en la mosca, el equipo se concentra ahora en dos: epilepsia y Parkinson. “El cannabis, además de atenuar los síntomas de la enfermedad, ¿posee un efecto secundario indeseable? La idea es entender mejor cómo los cannabinoides actúan en esa enfermedad en el modelo de mosca para después proponer que en el humano se estudien esas vías de señalización”, sintetiza la doctora en Ciencias Naturales, Paola Ferrero.
Además, hay una gran cantidad de cepas de cannabis. “No da lo mismo que una persona consuma una u otra, en función de su patología”, informa Ivana. De acuerdo a los estudios previos realizados, el equipo se concentrará en una cepa alta en CBD, mientras antes habían trabajado en una cepa alta en THC. Ivana: “El CBD es uno de los cannabinoides más queridos porque no presenta efectos psicoactivos, pero sí muchas propiedades medicinales”.
Por un lado, el proyecto apunta a estudiar cómo se modifica el comportamiento de la mosca parkinsoniana y de la epiléptica, en lo relativo a los trastornos en el movimiento y del sistema nervioso. No obstante, la especialidad del equipo de investigación, por su recorrido previo, se centra en el corazón. En este punto Ivana aclara la importancia de estudiar los efectos que los cannabinoides pueden tener en este órgano: “Se sabe que muchos trastornos de epilepsia están asociados a trastornos del corazón. A su vez, el corazón de una persona con Parkinson avanzado no funciona de la misma manera, por efecto de la propia enfermedad”. Por eso la investigación en la actualidad se focaliza en conocer los beneficios y efectos adversos, a nivel cardíaco, del uso de cannabis para estas dos enfermedades: “Hay que estudiar cómo actúa en el órgano sobre el que buscás un efecto (el cerebro), pero también hay que ver qué pasa en el corazón, para que así el tratamiento sea seguro”.
Los resultados obtenidos podrían complementarse con los de otros equipos de investigación que reproduzcan el mismo modelo en mamíferos. “La idea es fortalecer esas colaboraciones, para que se pueda seguir escalando”, grafica Ivana. Finalmente, el último paso sería que otros equipos, con ambos resultados, puedan realizar ensayos clínicos en humanos y así poder determinar un protocolo adecuado de tratamiento. “Nosotros no podríamos decir hoy que el cannabis es malo en una persona que tiene un problema en el corazón y epilepsia, no lo sabemos, hay que descubrirlo”, resaltan.
El equipo de investigación está conformado por la doctora Paola Ferrero (investigadora CONICET y profesora UNNOBA), la doctora Manuela Santalla (becaria posdoctoral CONICET y auxiliar docente UNNOBA), el doctor Carlos Valverde (investigador CONICET y docente UNLP), la estudiante Ivana Gómez (becaria CIN), la licenciada Maia Rodríguez (becaria UNLP), Nadia Paronzini Hernández (médica UNLP), Luciana Scatturice (tesinista UNLP), Ana Clara Maldonado (técnica UNLP), Belén Lucha pasante programa NUBA, UNLP).
Los ensayos en moscas se realizan de acuerdo a normas éticas de experimentación con animales.
Infografías y edición de imagen: Laura Caturla